Сидя на псковском столе, он удачно в 1178 - 1179 годах выступил в защиту смоленских интересов в Полоцке против дяди Мстислава Ростиславича. Позже Мстислав защищал в Полоцке смоленские интересы: в 1196 году из-за них шла борьба с черниговскими князьями, во время которой Мстислав был взят в плен.
В 1197 году по смерти дяди Давыда Ростиславича Мстислав сел на смоленском столе. Оберегая торговые интересы Смоленска на западе, Мстислав, по-видимому, заключил договор с ганзейскими городами (1207 - 1214). На севере он держит через сына Всеволода Псков, через двоюродного брата Мстислава Мстиславича влияет в Новгороде, хотя и с перерывами, из-за успехов Суздаля.
На киевском юге Мстислав поддерживал дядю Рюрика. После смерти Романа галицко-волынского Мстислав в 1206 году принимает участие в неудачном походе Рюрика на детей Романа. Когда в 1212 году умер Рюрик, Мстислав выступил с претензией в Киев и с помощью новгородского князя Мстислава Удалого сел на киевском столе. Первенствующей роли в междукняжеских отношениях Мстислав не играл.
В 1223 году он настоял на помощи половцам против татар. Эта помощь привела к разгрому русских войск в битве на р.Калке. Мстислав мужественно в течение трех дней отстаивал наскоро слаженный пункт защиты. Поверив обещаниям и клятвам, Мстислав сдался в плен и был варварски умерщвлен.